2006年德国世界杯，是梅西第一次代表阿根廷国家队参加的世界杯。
其中，在世界杯首战阿根廷6:0大胜塞尔维亚的比赛中，梅西替补出场，攻进一球。
2006年。
从2006年起,梅西就开始穿着阿迪达斯足球鞋,17年间梅西穿着过很多款令人印象深刻的球鞋,而在X22 Messi.1 “L10nel M35si”上,阿迪达斯挑选了最具代表性的五款,用那些过目不忘的符号性图案,组成了“L10nel M35si”的外观。
2004年10月16日，巴塞罗那客场对阵西班牙人，梅西第一次登上了西甲联赛的赛场被大家熟知。
2005年5月2日，在对阿尔巴塞特的比赛中，梅西替补出场攻入个人在西甲的第一个进球。成名于该年世界青年赛，不仅帮助球队获得冠军，还捧得金靴、金球两x誉。挑剔一些的说呢，2007国王杯巴萨对赫塔菲那场比赛，他连过数人打进球使他被誉为马拉多纳再世。
梅西第一次为全世界球迷熟悉，那是在2005年世青赛，梅西带领阿根廷青年队在决赛2:1战胜尼日利亚青年队，夺得2005世青赛冠军。
而梅西也以六个进球获得2005世青赛金靴奖和金球奖，从此以后，巴萨开始重点培养梅西，里杰卡尔德也开始把梅西编为巴萨的轮换主力使用。
梅西在阿根廷国家队的第一个帽子戏法是在2012年2月29日对瑞士的比赛中取得的，他的进球帮助球队3比1获胜。